一. 縮略語(yǔ)簡(jiǎn)介
1、CFDA 中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
2、WHO 世界衛(wèi)生組織
3、EU 歐洲聯(lián)盟（歐盟）
4、EMEA 歐洲藥品管理局
5、ISO 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織
6、ISPE 國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)
7、ICH 國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議
8、PIC/S 藥品檢查合作計(jì)劃（藥品檢查協(xié)會(huì)）
9、FDA 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局
10、NEBB 美國(guó)國(guó)家環(huán)境平衡局
11、IEST 美國(guó)環(huán)境科學(xué)與技術(shù)協(xié)會(huì)
12、AHU 組合式空調(diào)機(jī)組
13、HVAC 供熱通風(fēng)與空調(diào)系統(tǒng)
14、FFU 風(fēng)機(jī)處理單元
二. 參考文件
1、2010年版GMP
2、歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）
3、歐盟GMP的附錄1-無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，2003版
4、歐盟GMP的附錄11-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)增補(bǔ)指南
5、歐盟GMP的附錄15-驗(yàn)證和確認(rèn)
6、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關(guān)藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的CGMP總則
7、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
8、FDA 聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名
9、FDA 無(wú)菌工藝的無(wú)菌藥品生產(chǎn)的指南，2004年9月
10、NEBB 潔凈室認(rèn)證測(cè)試程序性標(biāo)準(zhǔn) 2009年 第三版
11、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第1卷-化學(xué)原料藥工廠，1997年11月
12、ISPE 新建和改造的工廠制藥工程指南，第3卷-無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施，第2版，2011年9月
13、ICH Q7a：活性藥物成分的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
14、PIC/S P1009-1公用設(shè)施的檢查
15、ISO14644、GB/T 25915-2010（ISO14644:1999）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境
ISO14644-1:2015已發(fā)布：空氣潔凈度等級(jí)（2015-12-15）
GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級(jí)
GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000) 檢測(cè)與監(jiān)測(cè)技術(shù)條件
GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005)檢測(cè)方法
16、GB 50073-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范
17、GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范
18、GB 50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范
19、GB51110-2015潔凈廠房施工及質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范（2016-2-1實(shí)施）
20、GB 50019-2003采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范
21、GB 50243-2002通風(fēng)與空調(diào)工程施工質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范
22、GB 14925-2010實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境及設(shè)施
23、GB/T14294-2008 組合式空調(diào)機(jī)組
24、GB/T19232-2003 風(fēng)機(jī)盤(pán)管機(jī)組
25、GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法
26、GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測(cè)試方法
27、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法
三. 法規(guī)要求
1、GMP第四十六條 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：
（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；
（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類(lèi)）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專(zhuān)用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類(lèi)藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；
（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品、性激素類(lèi)藥品必須使用專(zhuān)用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)；
（四）生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理；
（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。
2、GMP 第四十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。
潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)?strong>壓差梯度。
口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。
3、GMP-無(wú)菌藥品附錄第八條潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。
4、GMP-無(wú)菌藥品附錄第九條無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：
A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。注：A級(jí)單向流應(yīng)測(cè)試風(fēng)速（對(duì)單向流品質(zhì)做細(xì)致確認(rèn)時(shí)，還應(yīng)做風(fēng)速不均勻度，應(yīng)不大于0.25）、氣流流型（氣流組織）。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。注：密閉、隔離器。
B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：
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潔凈度級(jí)別
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懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米
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靜態(tài)
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動(dòng)態(tài)(3)
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≥0.5μm
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≥5.0μm(2)
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≥0.5μm
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≥5.0μm
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A級(jí)(1)
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3520
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20
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3520
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20
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B級(jí)
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3520
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29
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352000
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2900
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C級(jí)
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352000
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2900
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3520000
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29000
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D級(jí)
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3520000
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29000
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不作規(guī)定
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不作規(guī)定
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注：
（1）為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。
（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。
注：
1、每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米，這里的1立方米是指單次。有人會(huì)認(rèn)為如果這個(gè)采樣點(diǎn)采樣2次，每次采樣500L即可，2次加起來(lái)1000L，這個(gè)想法是錯(cuò)誤的，參照GB/T25915.1-2010 （ISO14644-1:1999）。
2、關(guān)于級(jí)別確認(rèn)時(shí)的單次采樣量，大家參考ISO14644-1。
按照上式，以此計(jì)算得出ABCD級(jí)的單次最少采樣量應(yīng)為1000L、690L、6.9L、0.69L，由于還需滿足每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不少于2L，因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計(jì)數(shù)器，結(jié)合每次采樣時(shí)間不少于1min，則單次采樣時(shí)間設(shè)為10min、7min、1min、1min即可。
由于A、B級(jí)單次采樣量較大，C、D級(jí)單次采樣量較小，因此A、B級(jí)使用100L/min流量的塵埃粒子計(jì)數(shù)器，C、D級(jí)使用28.3L/min流量的塵埃粒子計(jì)數(shù)器即可（單次采樣時(shí)間也是1min、1min）。
3、采樣點(diǎn)數(shù)和次數(shù)：
3.1采樣點(diǎn)數(shù)：
3.1.1參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采樣點(diǎn)數(shù)采用公式計(jì)算，A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，單位為平方米（m2），NL為最少采樣點(diǎn)數(shù)量（修約為整數(shù)）
注：有四舍五入制（GB51110-2015 P98）和直接進(jìn)制，我們一般是采用直接進(jìn)制。
3.1.2參照GBT16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法，最少采樣點(diǎn)數(shù)目可采用3.1.1的面積法，也可參照表格查閱。對(duì)于任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)。
3.1.3參照ISO14644-1：2015，采樣點(diǎn)數(shù)有了較大的改變，如下圖?？傮w上來(lái)說(shuō)，采樣點(diǎn)數(shù)相較之前增加了。
根據(jù)左邊的面積，對(duì)應(yīng)右邊的采樣點(diǎn)數(shù)。當(dāng)面積處于兩個(gè)面積之間時(shí)，采用大的面積對(duì)應(yīng)的采樣點(diǎn)數(shù)。如果超過(guò)1000m2,則按照公式計(jì)算，A代表某潔凈室的實(shí)際面積。
3.1.4總結(jié)：采樣點(diǎn)數(shù)如果采用公式
計(jì)算是可以滿足國(guó)內(nèi)GMP的，畢竟GB/T25915.1-2010 參照的是ISO14644-1:1999，如果過(guò)國(guó)際認(rèn)證，最好采用ISO14644-1:2015的方法。
3.2采樣次數(shù)
3.2.1GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）中提到，當(dāng)僅僅需要一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí)，則該點(diǎn)最少進(jìn)行三次采樣。沒(méi)有針對(duì)最小采樣點(diǎn)等的要求。
3.2.2GB/T16292-2010中提到，對(duì)任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以不同。
3.2.3總結(jié)：上述兩個(gè)論點(diǎn)本身是矛盾的，我們一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2個(gè)點(diǎn)，總采樣次數(shù)不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來(lái)講，2m2及以?xún)?nèi)采樣點(diǎn)為1個(gè)，當(dāng)然面積不大于2m2時(shí)，我們也可以測(cè)試2個(gè)點(diǎn)，畢竟1個(gè)只是最少采樣點(diǎn)數(shù)目。
5、GMP-無(wú)菌藥品附錄第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：
（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。
（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
（三）在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。
（四）懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。注:采樣管長(zhǎng)度在GBT16292-2010中是：除另有規(guī)定外，長(zhǎng)度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無(wú)菌藥品P305規(guī)定為1m以?xún)?nèi)。
（五）日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。
（六）在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0µm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自?xún)?/strong>后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自?xún)魰r(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。
（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
注：1、日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。除了做級(jí)別確認(rèn)、空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)，平時(shí)日常監(jiān)控時(shí)（不管是靜態(tài)還是動(dòng)態(tài)），采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。
2、應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，溫濕度指標(biāo)可以不依據(jù)18-26℃、45-65%的要求來(lái)制定，而是著重強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品及操作性質(zhì)。
3、在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。所以灌裝組件組裝時(shí)、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機(jī)進(jìn)箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關(guān)鍵操作，風(fēng)險(xiǎn)較大，一般會(huì)加裝實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)裝置。
6、GMP-無(wú)菌藥品附錄第十一條
應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。注：成品批記錄內(nèi)應(yīng)附上動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)在里面，作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。
對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：
注：
（1）表中各數(shù)值均為平均值。
（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。
7、GMP-無(wú)菌藥品附錄第十二條
應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。
注：1、藥品GMP指南-無(wú)菌藥品（14.3.1）中提到：
1.1限度確定可以根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，結(jié)合不同潔凈區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)制訂。如采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)（正態(tài)分布法）的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為糾偏限度。
1.2其他模型基于負(fù)二項(xiàng)分布，泊松，韋伯或基于其他指數(shù)分布模型也是可以的。對(duì)于不同的數(shù)據(jù)選擇不同的模型來(lái)確定其限度值。典型的是在環(huán)境控制區(qū)域，污染并不屬于正態(tài)分布。環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可進(jìn)行評(píng)估，以確定合適的方法來(lái)設(shè)定限度值。
1.3對(duì)新廠房而言，可根據(jù)以前的類(lèi)似設(shè)施或工藝制定這些限度，并且要進(jìn)行一段時(shí)間的環(huán)境監(jiān)測(cè)，根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)事先確定的警戒線度是否合適，并做出相應(yīng)調(diào)整。
1.4糾偏限度不得高于相應(yīng)潔凈級(jí)別下的參照性限度標(biāo)準(zhǔn)（GMP、國(guó)標(biāo)等規(guī)定的環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)）。-就是不能超過(guò)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)啦。
2、藥品GMP指南-質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料管理（18.7）中提到：
2.1行動(dòng)值和規(guī)定應(yīng)符合本國(guó)GMP的規(guī)定。關(guān)于警戒限的選擇沒(méi)有固定的做法，各企業(yè)可以根據(jù)本企業(yè)的具體情況及歷史數(shù)據(jù)自己制定。對(duì)已一個(gè)新的系統(tǒng)或系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)不全的情況下，警告值一般設(shè)定為行動(dòng)值的50%。例如純化水的行動(dòng)值為100cfu/ml，對(duì)于新系統(tǒng)警告值因?yàn)?0cfu/ml。
2.2當(dāng)根據(jù)開(kāi)始數(shù)據(jù)（至少一年的數(shù)據(jù)）設(shè)定警告值時(shí)，這里推薦一個(gè)已經(jīng)被成功應(yīng)用于制藥企業(yè)的常用方法：閾值法。
2.2.1所有歷史數(shù)據(jù)的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；
2.2.2計(jì)算的結(jié)果不是整數(shù)，取整至下一個(gè)整數(shù)；
2.2.3所有的數(shù)據(jù)應(yīng)按照數(shù)值從小到大排序；
2.2.4警告值必須最低為行動(dòng)值的10%，最高為行動(dòng)值的50%。即：如果計(jì)算出的警告值低于行動(dòng)值的10%，則取行動(dòng)值的10%為警告值；如果計(jì)算出的警告值高于行動(dòng)值的50%，則取行動(dòng)值的50%為警告值。（當(dāng)然，如果計(jì)算出的警告值高于行動(dòng)值的50%，說(shuō)明系統(tǒng)有可能存在風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行調(diào)查糾正。）
3、總結(jié)：當(dāng)為新系統(tǒng)時(shí)，可以參照已有類(lèi)似的系統(tǒng)制定標(biāo)準(zhǔn)，或者制定警戒限為行動(dòng)線的50%。當(dāng)為舊系統(tǒng)且有足夠數(shù)據(jù)時(shí)，如果符合正態(tài)分布法，則可以選擇平均值±2倍和3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差作為警戒限和糾偏限，如中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，如果不符合正態(tài)分布，如潔凈室污染等，可以采用閾值法。
8、GMP-無(wú)菌藥品附錄第十三條
無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
注：
（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。
（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。注：應(yīng)特點(diǎn)注意A級(jí)和A級(jí)送風(fēng)環(huán)境的區(qū)別，A級(jí)應(yīng)同時(shí)滿足靜態(tài)和動(dòng)態(tài)要求，A級(jí)送風(fēng)環(huán)境只需滿足A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求即可。
9、歐洲藥品管理局（EMEA）對(duì)藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的基本要求
10、 美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）的基本要求
11、世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本要求
12、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）的基本要求
國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）下屬的技術(shù)委員會(huì)TC 209，在編號(hào)ISO14644-1的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度作了規(guī)定。
可見(jiàn)，各國(guó)/組織對(duì)藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的空氣懸浮粒子指標(biāo)，均以ISO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。各國(guó)的GMP僅對(duì)0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規(guī)定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級(jí)，并且對(duì)應(yīng)ISO相應(yīng)的等級(jí)，而FDA的GMP標(biāo)準(zhǔn)仍采用每立方英尺0.5μm微粒數(shù)作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并且參考了ISO的級(jí)別。中國(guó)GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級(jí)、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標(biāo)上完全一致。但中國(guó)GMP對(duì)非無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，明確規(guī)定參照無(wú)菌藥品的D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而其他相關(guān)法規(guī)則無(wú)此要求。
13、GMP 第一百三十八條
企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。
SIA評(píng)估（系統(tǒng)影響性評(píng)估）
CCA評(píng)估（部件關(guān)鍵性評(píng)估）
將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。
調(diào)試驗(yàn)收的參與
注：直接影響系統(tǒng)因?yàn)樾枰鲵?yàn)證或確認(rèn)工作，QA應(yīng)參加直接影響系統(tǒng)的調(diào)試工作，作為工程的接入點(diǎn)，能夠更好地指導(dǎo)驗(yàn)證工作，保證驗(yàn)證工作質(zhì)量。
四. 空調(diào)機(jī)組的調(diào)試驗(yàn)收（參照GB/T 14294-2008組合式空調(diào)機(jī)組）
1、文件檢查（現(xiàn)行、有效、齊全）
2、安裝記錄檢查（監(jiān)理記錄）
3、主要零部件檢查（規(guī)格正確，部件齊全）
4、結(jié)構(gòu)和外觀檢查（符合標(biāo)準(zhǔn)）
5、公用工程檢查（現(xiàn)場(chǎng)安裝與設(shè)計(jì)保持一致）
6、空調(diào)機(jī)組漏風(fēng)量測(cè)試
取一外部風(fēng)機(jī)，與空調(diào)機(jī)組對(duì)接，將空調(diào)機(jī)組其余開(kāi)口部分封堵嚴(yán)密，使用外補(bǔ)風(fēng)機(jī)對(duì)空調(diào)機(jī)組進(jìn)行打壓，在保壓1000Pa的條件下，測(cè)量外部風(fēng)機(jī)送風(fēng)量。
漏風(fēng)率=L送風(fēng)/L額定×100%
7、運(yùn)行前檢查（可保證啟動(dòng)）
7.1檢查風(fēng)扇葉片的不平衡度
7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力，是否滿足要求。
7.3檢查各風(fēng)閥是否處于開(kāi)啟狀態(tài)。
7.4檢查各過(guò)濾器安裝是否符合要求。
7.5檢查新風(fēng)段、表冷端、風(fēng)機(jī)段、加熱段、加濕段和出風(fēng)段是否符合開(kāi)機(jī)條件。
7.6點(diǎn)動(dòng)風(fēng)機(jī)，檢查風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)向與風(fēng)扇罩上的箭頭是否一致。
8、部件功能測(cè)試（可用）
9、運(yùn)行參數(shù)測(cè)試
9.1輸入功率測(cè)試（≤額定值×110%）
9.2機(jī)外靜壓測(cè)試（≥額定值×90%）
9.3風(fēng)量測(cè)試（≥額定值×95%）
方法：在空調(diào)機(jī)組總送風(fēng)管或空調(diào)機(jī)組內(nèi)部選取合適的截面位置。在測(cè)量界面上布置測(cè)試點(diǎn)，采用風(fēng)速儀測(cè)量所選截面上各點(diǎn)的速度。至少應(yīng)重復(fù)進(jìn)行三次測(cè)量，取三次測(cè)試風(fēng)速的算術(shù)平均值，即截面平均風(fēng)速。
計(jì)算：由截面平均風(fēng)速和面積計(jì)算風(fēng)量：L=3600×A×V
L-風(fēng)量，m3/h；
V-截面平均風(fēng)速，m/s；
A-測(cè)量風(fēng)管的截面積，m2。
測(cè)量截面的位置選擇：應(yīng)選擇在機(jī)組入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（風(fēng)閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過(guò)濾器等）2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求，其選取原則是測(cè)量截面在直管段上，該測(cè)量截面到上游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L1是該截面到下游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L2的2.6倍，即L1=2.6L2。
測(cè)試孔的布置方法：
9.4噪音測(cè)試（≤標(biāo)準(zhǔn)值或設(shè)計(jì)值）
9.5風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速測(cè)試（能達(dá)到而定轉(zhuǎn)速）
9.6電機(jī)溫度測(cè)試（額定工況運(yùn)轉(zhuǎn)2h，外殼≤70℃，軸承≤80℃）
10、凝露試驗(yàn)測(cè)試（開(kāi)啟冷凍水4h，無(wú)凝露滴下）
11、凝結(jié)水排除能力測(cè)試（開(kāi)啟冷凍水4h，排水流暢，無(wú)溢出）
五. 廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的確認(rèn)
1、系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA評(píng)估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認(rèn)
1.1一般會(huì)用到以下圖紙：工藝設(shè)備平面布局圖、空調(diào)分區(qū)平面布局圖、空調(diào)系統(tǒng)原理圖、空調(diào)系統(tǒng)PID圖。
1.2一般來(lái)說(shuō)，有潔凈要求的潔凈廠房及相關(guān)的空調(diào)凈化系統(tǒng)都將被判定為直接影響系統(tǒng)；部分系統(tǒng)雖然無(wú)潔凈要求，但系統(tǒng)中的部分參數(shù)將作為生產(chǎn)工藝的決定性因素，如溫度管理系統(tǒng)，包括冷庫(kù)、溫室等，此類(lèi)系統(tǒng)也在直接影響系統(tǒng)之列。除直接影響系統(tǒng)之外的系統(tǒng)，可按照其具體功能定義為間接影響系統(tǒng)或無(wú)影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)遵循GEP要求設(shè)計(jì)和調(diào)試，并根據(jù)GMP要求驗(yàn)證，間接影響系統(tǒng)和無(wú)影響系統(tǒng)僅遵循GEP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和調(diào)試。
注：個(gè)人覺(jué)得這個(gè)SIA其實(shí)在放在驗(yàn)證主計(jì)劃里做即可，它只是為了確認(rèn)哪些東西需要做驗(yàn)證，哪些東西不需要做驗(yàn)證，或者說(shuō)驗(yàn)證主計(jì)劃所有驗(yàn)證項(xiàng)是依據(jù)SIA來(lái)確定的，驗(yàn)證項(xiàng)不得少于SIA評(píng)估出來(lái)的最少項(xiàng)。體現(xiàn)了驗(yàn)證和確認(rèn)的范圍要通過(guò)廣度來(lái)實(shí)現(xiàn)。
2、部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA評(píng)估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認(rèn)
2.1將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。
2.2確定部件時(shí)應(yīng)充分考慮PID信息和部件清單，有部件編號(hào)的部件都應(yīng)該評(píng)估?？照{(diào)系統(tǒng)的主要部件包括：風(fēng)管、新風(fēng)閥、送風(fēng)閥、回風(fēng)閥、排風(fēng)閥、靜壓箱、高效過(guò)濾器、回風(fēng)口等。
2.3確定功能是應(yīng)充分考慮有機(jī)功能的實(shí)現(xiàn)。空調(diào)凈化系統(tǒng)的功能如下：風(fēng)量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自?xún)魰r(shí)間?？照{(diào)凈化系統(tǒng)中的關(guān)鍵部件/功能有：高效過(guò)濾器、風(fēng)量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自?xún)魰r(shí)間。
3、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
針對(duì)每一個(gè)系統(tǒng)部件或功能參數(shù)，使用失效模式影響分析（FEMA）的風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取措施降低較高等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)。下面舉例：
注：2項(xiàng)和3項(xiàng)是針對(duì)具體設(shè)備部件/功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的，找出關(guān)鍵部件/功能以及風(fēng)險(xiǎn)，可放在每個(gè)設(shè)備的驗(yàn)證方案內(nèi)，以明確每個(gè)驗(yàn)證對(duì)象的具體驗(yàn)證項(xiàng)目，或者在驗(yàn)證方案外單獨(dú)寫(xiě)一份風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告也行。
4、設(shè)計(jì)確認(rèn)
4.1文件的準(zhǔn)備
4.1.1URS
4.1.2招標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)（等同于URS，或者直接使用URS作為附件）
4.1.3投標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)（與招標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)響應(yīng)）
4.1.4設(shè)計(jì)院詳細(xì)設(shè)計(jì)文件
4.1.5施工單位二次深化設(shè)計(jì)文件
4.1.6施工單位出具的施工說(shuō)明文件
4.1.7計(jì)劃采用的各組件說(shuō)明資料
4.2DQ實(shí)施
4.2.1在施工之前，設(shè)計(jì)與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標(biāo)文件、URS以及GMP要求。DQ應(yīng)該持續(xù)整個(gè)設(shè)計(jì)階段，從概念設(shè)計(jì)到開(kāi)始采購(gòu)施工，是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程。DQ的形式是多樣的不固定的，會(huì)議記錄、技術(shù)交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設(shè)計(jì)文件最終確定后總結(jié)一份DQ確認(rèn)報(bào)告，一般包括以下內(nèi)容：
（1）對(duì)URS的審核確認(rèn)：針對(duì)設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)內(nèi)容對(duì)URS提出的要求逐項(xiàng)核對(duì)確認(rèn)；針對(duì)施工單位提供的施工方案對(duì)URS進(jìn)行確認(rèn)。
（2）對(duì)GMP要求的符合性確認(rèn)：施工圖設(shè)計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)是否符合GMP要求；施工圖設(shè)計(jì)是否可以降低人為差錯(cuò)；施工圖設(shè)計(jì)是否可以防止藥品交叉污染。
5、安裝確認(rèn)
目的：應(yīng)當(dāng)證明潔凈廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。
5.1文件檢查
5.1.1檢查內(nèi)容：
5.1.1.1設(shè)計(jì)資料，包括設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)內(nèi)容和施工單位的二次深化設(shè)計(jì)內(nèi)容。
a.暖通設(shè)計(jì)總說(shuō)明、暖通施工總說(shuō)明；
b.工藝設(shè)備平面布局圖；
c.潔凈區(qū)照明燈具平面布局圖；
d.潔凈區(qū)給排水平面布局圖；
e.空調(diào)系統(tǒng)原理圖；
f.新風(fēng)、送風(fēng)風(fēng)管平面布局圖；
g.回風(fēng)、排風(fēng)風(fēng)管平面布局圖；
h.送風(fēng)風(fēng)口、回風(fēng)風(fēng)口平面布局圖。
5.1.1.2施工單位的施工方案
5.1.1.3施工及驗(yàn)收記錄
a.風(fēng)管制作清洗記錄、漏風(fēng)、漏光檢測(cè)記錄
b.空調(diào)系統(tǒng)吹掃記錄
c.高效過(guò)濾器安裝記錄
5.1.1.4系統(tǒng)各部件合格證明材料。
a.壁板、頂板、龍骨的合格證明文件
b.潔凈門(mén)、窗的合格證明文件
c.地面材料的合格證明文件
d.水池、地漏合格證明文件
e.開(kāi)關(guān)、電源插座、照明燈具、紫外燈具等電器元件的合格證明文件
f.潔凈電話、指示燈等通訊原件的合格證明文件
g.電磁閥、閉門(mén)器等控制元件的合格證明文件
h.風(fēng)管材質(zhì)的合格證明文件
i.各種風(fēng)閥的合格證明文件
j.風(fēng)管消音材料的合格證明文件
k.靜壓箱合格證明文件
l.高效過(guò)濾器的合格證明文件
m.其他部件的合格證明文件
5.1.2判定標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)上述文件資料進(jìn)行逐項(xiàng)確認(rèn)，所有文件資料應(yīng)齊全、適用。
5.2平面布局檢查
5.2.1竣工圖和施工圖應(yīng)能保持一致，如不一致，應(yīng)能提供已經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)變更文件。
5.2.2現(xiàn)場(chǎng)的平面布局和竣工圖應(yīng)能保持一致。檢查項(xiàng)目包括但不限于：
A．潔凈區(qū)房間布局
B．潔凈區(qū)房門(mén)開(kāi)向
C．潔凈燈具布局
D．電源插座布局
E．水池、地漏布局
F．空調(diào)機(jī)組布局
G．空調(diào)新風(fēng)、送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)風(fēng)管布局
H．潔凈室送風(fēng)、回風(fēng)風(fēng)口布局
5.3部件標(biāo)準(zhǔn)檢查
對(duì)構(gòu)成潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的各種部件進(jìn)行檢查，檢查部件的型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、安裝位置是否與URS和施工設(shè)計(jì)文件一致。
5.4主要部件安裝結(jié)果檢查
5.4.1潔凈室表面及密封性檢查
判定標(biāo)準(zhǔn)：
內(nèi)表面平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。
各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能早生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。
排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。
5.4.2高效過(guò)濾器安裝檢查
判定標(biāo)準(zhǔn)：每塊高效過(guò)濾器均有過(guò)濾效率證書(shū)，所有高效過(guò)濾器都被正確安裝，保存了完整的安裝記錄。
6、運(yùn)行確認(rèn)
6.1文件確認(rèn)
6.1.1檢查內(nèi)容
檢查潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)OQ所需要的SOP、測(cè)試用儀器儀表的操作SOP 。
6.1.2判定標(biāo)準(zhǔn)
這些SOP是否都存在，并確認(rèn)其處于已批準(zhǔn)或草擬狀態(tài)。
6.2測(cè)試用儀器儀表的校準(zhǔn)
6.2.1一些主要測(cè)試儀器（參考2003版藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南、GB/T25915.3-2010 (ISO14644-3:2005) 檢測(cè)方法）
A、測(cè)量溫度：玻璃溫度計(jì)、熱電偶溫度計(jì)、電阻溫度計(jì)、自動(dòng)記錄溫度記錄器
B、測(cè)量相對(duì)濕度：普通干濕球溫度計(jì)、通風(fēng)干濕球溫度計(jì)（帶小風(fēng)扇的干濕球溫度計(jì)）、毛發(fā)濕度計(jì)、自動(dòng)記錄濕度記錄器
